Overzicht april 2018

Wat is er nodig om Farmacogentica in Nederland toe te passen?

Recently, a portable USB compatible handheld DNA sequencer became commercially available to genotype individuals without need of a laboratory [1]. However, does the rise of point-of-care testing imply that we are ready to implement pharmacogenetics into daily practice?

Verslag van een onderzoek van medewerkers van het AMC:

Overzicht januari 2018

Effect van genetische markers op (bij)werking van aripiprazol

Belconte et al, Influence of CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on pharmacokinetics and safety of aripiprazole in healthy volunteers, Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Jan 11. doi: 10.1111/bcpt.12960

Aripiprazol is een medicijn die gebruikt wordt voor het remmen van wanen en hallucinaties. Het wordt onder meer gebruikt bij psychosen, manie, depressiviteit, onrust en tics. Aripipazol wordt door een aantal enzymen in het lichaam omgezet tot de werkzame stof dehydro-aripiprazol. De activiteit van deze enzymen kan per patiënt verschillen waardoor het gewenste effect niet bij iedereen bereikt wordt en er ook verschillen in bijwerkingen zijn. In dit artikel wordt de verhouding dehydro-aripiprazole/aripiprazole en ontstaan van bijwerkingen onderzocht bij 148 gezonde vrijwillegers. Er werd een duidelijk verband gevonden met genetische variaties in CYP2D6 en CYP3A5.


DNA test voorspeld effect van pijnbestrijding

Dragic LL et al, Pharmacogenetic guidance: individualized medicine promotes enhanced pain outcomes, J Pain Res. 2018;11:37-40. PMID 29317847

De laatste jaren wordt farmacogenetica steeds meer toegepast bij behandeling van diverse ziekten. CYP450 enzymen zijn het meest belangrijk voor de werking van medicijnen om pijn te verlichten en bij antidepressiva. Andere enzymen zoals MTHFR en COMT spelen ook een belangrijke rol in de dosis die nodig is voor het gewenste effect. In dit artikel wordt een voorbeeld gegeven van een patient die op basis van zijn genetisch profiel leucovorin gebruikt als pijnstiller waardoor de pijn afnam en functionaliteit aanzienlijk verbeterde.


Farmacogenetische behandeling van kind en volwassene met psychische problemen

Wehry at al, Pharmacogenomic testing in child and adolescent psychiatry: An evidence-based review, Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2018 Jan 8. pii: S1538-5442(17)30237-7. doi: 10.1016/j.cppeds.2017.12.003

De laatste 10 jaar zijn er veel studies gedaan naar het effect van genetische test en behandeling van psychiatrische problemen. In dit artikel wordt aangetoond dat farmacogenetisch testen van kinderen met depressie en ADHD helpt voor een goede behandeling. Het effect van variaties in vaak geteste genen zoals serotinine receptor, CYP2D6 en COMT worden besproken. Vanwege complexiteit van dosis, uitkomst en bijwerkingen kan het farmacogenetisch testen van individuele genen helpen in voorspellen van behandel uitkomst.


Overzicht december 2017

Farmacogenetica voor auto-immuunziekten

Tavakolpour, M. Darvishi, M. Ghasemiadl,

Auto-immuunziektes, zoals Reuma,  IBD en Psoriasis zijn complex en moeilijk te behandelen. Genetische factoren spelen een rol bij vatbaarheid voor immuunziekten, maar kunnen ook een rol spelen in de behandeling van deze ziektes.  Er bestaan meer dan 80 soorten auto-immuunziekten. Er wordt  veel onderzoek gedaan naar de risicofactoren (waaronder genetische), die een rol spelen bij deze ziektes.  De meeste behandelingen hebben als doel  het onderdrukken van het immuunsysteem. Maar omdat niet iedereen hetzelfde reageert op de behandeling, wordt ook veel onderzoek gedaan naar genetische factoren, die van invloed zijn op de behandeling en die de eventuele bijwerkingen verklaren. Veel van de gevonden genetische associaties zijn nog in een onderzoeksfase en worden nu nog niet als voorspellende testen gebruikt. Voor een aantal genetische variaties is dat echter wel het geval. Zo zijn variaties in het TPMT gen bij behandeling met azathiopurine belangrijk.

In dit artikel worden de genetische variaties, die de werking van medicijnen voor een aantal auto-immuunziekten beïnvloeden,  uitgebreid besproken en in de tabellen weergegeven.


Toepassing farmacogenetische testen in Spaans ziekenhuis

Borobia et al, Clin. Transl. Science (2017) DOI: 10.1111/cts.12526

Ook in Spanje wordt farmacogenetica tegenwoordig gezien als hulpmiddel voor een effectievere behandeling. In een ziekenhuis in Madrid, worden genetische testen uitgevoerd, gericht op het terugdringen van bijwerkingen van medicatie.  Vanaf 2014 zijn meer dan 2500 testen gedaan, meestal als een preventieve test. In dit artikel worden de ervaringen van de afgelopen 3 jaar besproken. Deze ervaringen hebben geleid tot de conclusie dat farmacogenetische testen in een klinische omgeving goed ingepast kunnen worden. De resultaten bieden aanknopingspunten voor andere ziekenhuizen om farmacogenetisch testen te implementeren.


Overzicht november 2017

CYP3A4*22 is naast CYP3A5 ook belangrijk voor dosering van tacrolimus

Laure Elens & Vincent Haufroid, , Pharmacogenomics november 2017, DOI:10.2217/pgs-2017-0131

Tacrolimus onderdrukt de lichaamseigen afweer tegen vreemde cellen en remt ontstekingen. Het wordt gebruikt om afstoting na transplantatie te voorkomen. CYP3A4*22 is een variatie die leidt tot verminderd metabolisme wat bij 5% van de bevolking voorkomt. Om afstoting van donor orgaan te voorkomen wordt tacrolimus toegediend om het immuunsysteem tijdelijk te onderdrukken. De rol van het CYP3A5 enzym hierin is al bewezen en de activiteit van het CYP3A5 enzym wordt dan ook al standaard bepaald aan de hand van een genetische test. Bij de meeste mensen is het CYP3A5 enzym niet actief. Wanneer zij wel een actief allel hebben dan wordt de dosis verhoogd. In dit artikel wordt aangetoond dat patiënten die geen actief CYP3A5 enzym hebben en ook geen actief CYP3A4, kunnen volstaan met een nog lagere dosering. Terwijl patiënten met actief CYP3A4 en CYP3A5 een dubbele dosering nodig hebben.


De rol van genetische variaties in CYP enzymen moet onderzocht worden bij voorschrijven van medicijnen aan kinderen

Aka et al, J. Pers. Med. 2017, 7, 14; doi:10.3390/jpm704001

Cytochrome P450 (CYP) enzymen spelen belangrijke rol bij de omzetting van veel medicijnen. Genetische variatie in genen die coderen voor deze enzymen bepalen de werking van de enzymen en dus het effect van het medicijn. Deze genetische variaties komen bij veel mensen voor waardoor een standaarddosering eigenlijk niet mogelijk is maar op de patiënt afgestemd moet zijn. Bij volwassenen wordt therapie op basis van genetische informatie al toegepast, maar bij kinderen is dit minder goed uitgezocht. Bij kinderen zijn 10 medicijnen die vaak voorgeschreven worden en door CYP enzymen omgezet worden (ondansetron, oxycodone, codeine, omeprazole, lansoprazole, sertraline, amitriptyline, citalopram, escitalopram, andrisperidone). Van deze medicijnen is weinig informatie bekend van het effect van het CYP enzym op het medicijn bij kinderen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van gegevens die wel in de literatuur te vinden zijn.


Effect van CYP2D6*10 op werking van metoprolol bij Chinese bevolking

Gao et al, Pharmacogenomics november 2017, DOI: 10.2217/pgs-2017-0203

Metoprolol is een medicijn die de bloeddruk verlaagd en voorgeschreven wordt bij hartproblemen en hartritme stoornis. Voor de werking van metoprolol is de activiteit van CYP2D6 belangrijk. In de westerse bevolking heeft ongeveer 4% geen CYP2D6 activiteit vanwege een variatie die tot het *4 allel leidt. In de Chinese bevolking komt het *4 allel ongeveer 1% voor, maar het *10 allel is in deze bevolkingsgroep zeer frequent aanwezig en leidt ook tot een verminderde CYP2D6 activiteit.

In dit artikel wordt het effect van het *10 allel onderzocht bij Chinese patiënten.


Overzicht oktober 2017

Warfarine dosering gebaseerd op CYP2C9 en VKORC1 genotype in Chinese bevolking

Nicholas L.X. et al, Pharmacogenetics and Genomics 2015, 25:491–500, DOI: 10.1097/FPC.0000000000000165

Warfarine is een antistollingsmiddel met een nauw therapeutisch gebied. Dat betekent dat de werking van warfarine sterk afhangt van de concentratie in het bloed. Om deze reden is het van belang om een goede dosering te krijgen omdat een te lage dosering niet werkt en een te hoge inwendige bloedingen kan opleveren. CYP2C9 en VKORC1 zijn belangrijk voor de werking van warfarine. Concentratie verschillen tussen patiënten worden veroorzaakt door variaties in respectievelijk CYP2C9 en VKORC1. Voor een aanzienlijk deel kan de optimale dosis dus voorspeld worden aan de hand van een genetische test. In dit artikel wordt dit aangetoond bij Chinese patiënten door deze een standaarddosering te geven of een dosering op basis van een genetische test.


Vergelijking van Amerikaanse (CPIC) en Nederlandse (DPWG) dosering richtlijnen

Bank et al, Ocober 2017, doi: 10.1002/cpt.762

Zowel in Amerika en in Nederland zijn consortia actief om aanbevelingen te doen voor bekende gen-geneesmiddel paren. Echter, de richtlijnen zijn niet even consequent wat voor zorgverleners een barrière is voor implementatie van farmacogenetica. In dit artikel worden de verschillen aangetoond en bediscussieerd. Beide consortia werken wel samen aan eenduidige richtlijnen.


Farmacogenetica en medicijn interacties spelen belangrijke rol bij individuele verschillen in werkzaamheid en verdraagzaamheid van pijnstillers

Solhaug and Molden, Scandinavian Journal of Pain, 17 (2017) 193–200, doi.org/10.1016/j.sjpain.2017.09.009 1877

Pijn is vaak een bijkomend verschijnsel bij een ziekte. Om de pijn te verzachten worden dan pijnstillers gebruikt terwijl de patiënt al andere medicijnen gebruikt. De werking van deze medicijnen kan beïnvloed worden door deze pijnstillers. Dit wordt medicijn interactie genoemd. Het is daarom van groot belang dat de zorgverlener (apotheker) op de hoogte is van alle medicijnen die de patiënt gebruikt. De werking van de pijnstiller is sterk afhankelijk van werking van specifieke eiwitten in het lichaam. Het is gebleken dat de activiteit van deze eiwitten verschillen bij patiënten.  Dat is de reden waarom de ene pijnstiller wel werkt bij een patiënt terwijl de ander meer baat heeft bij een andere pijnstiller. Deze verschillen zijn deels te verklaren door genetische variaties in het DNA dat codeert voor deze eiwitten. In dit artikel worden een aantal genen (DNA dat codeert voor eiwitten) beschreven waar variaties in bestaan die de werking van pijnstillers beïnvloeden. Ook worden de effecten van sommige medicijnen beschreven op de werking van bepaalde genen en dus uiteindelijk op de werking van andere medicijnen.


Overgevoeligheid en bijwerkingen van medicatie door variaties in het HLA gen

Simone Negrini & Laurent Becquemont, Pharmacogenomics 11 oktober 2017, DOI: 10.2217/pgs-2017-0090

Bijwerkingen door medicijnen zijn een belangrijke oorzaak van ziekenhuisopname en zelfs sterfte, maar ook de voornaamste reden waarom sommige medicijnen uit de markt gehaald worden.

Door de vele onderzoeken komt er steeds meer bewijs dat specifieke HLA-genen het risico op overgevoeligheid veroorzaken. Het HLA-gen is heel complex en tussen mensen bestaan er veel verschillen (dat is de reden waarom niet iedereen elkaars orgaan donor kan zijn). In dit artikel wordt een overzicht gegeven van verschillende vormen van het HLA-gen (een vorm van het HLA gen wordt HLA allel genoemd) en het effect op verschillende medicijnen. Een haplotype is een combinatie van verschillende allelen.


Bijwerkingen zorgen voor 5% van alle ziekenhuisopnames en is de oorzaak van 197.000 doden per jaar in Europa

Simone Negrini & Laurent Becquemont, Pharmacogenomics, 11 oktober 2017, doi: 10.2217/pgs-2017-0090

De definitie van Adverse drug reaction (ADR) is het ongewenst effect (bijwerking) bij normale dosering.  In Europa is geschat dat tenminste 5% van alle ziekenhuis opnames en 197.000 doden per jaar hieraan gerelateerd zijn. Dit gaat gepaard met circa  79 miljard euro kosten. Tevens zijn ADR de voornaamste reden van terugtrekken van een medicijn uit de markt. In een recent onderzoek is aangetoond dat 30% van ADR kan worden voorkomen door gebruik te maken van een genetische test. In dit artikel worden genetische variaties in HLA gen beschreven die geassocieerd zijn met de werking van diverse medicijnen.


DNA testen maakt gebruik van bloedverdunner veiliger

https://directorsblog.nih.gov/2017/10/03/precision-medicine-making-warfarin-safer/

Al meer dan 10 jaar is bekend dat genetische veranderingen in CYP2C9 en VKORC1 een rol spelen bij antistollingsmiddelen, zoals warfarine. Tot op heden wordt er nauwelijks gebruik gemaakt van een DNA test om de juiste dosering vast te stellen. Een te hoge dosering kan leiden tot inwendige bloedingen. In de Verenigde Staten wordt warfarine vaak voorgeschreven. Recent is er onderzoek gedaan bij ouderen, die warfarine gebruiken na een heup of knieoperatie, om het effect te meten van aanpassen van de dosering op basis van het genetisch profiel. Het resultaat was dat een aantal bijwerkingen, zoals inwendige bloedingen, met bijna 50% afnam als de dosering was aangepast aan het genetisch profiel.


Simplifying the Use of Pharmacogenomics in Clinical Practice: Building the Genomic Prescribing System 

Keith Danahey et al, Journal of Biomedical Informatics (2017), doi: org/10.1016/j.jbi. 2017.09.012

In de Verenigde Staten lopen ze voorop wat implementatie van farmacogenetica betreft. Dat kan reactief zijn, dus een genetische test aanvragen als dat bij een medicijn hoort, of pro-actief in de vorm van een farmacogenetisch paspoort. Maar ook in de VS is er een barrière omdat er beperkte softwareoplossingen zijn die een genetisch profiel vertalen naar een medisch advies.

In dit artikel wordt een nieuw programma beschreven dat artsen en apothekers kan helpen met een farmacogenetisch advies. Het doel hiervan is om implementatie te verbeteren.


Impact of CYP2D6 functional allelic variations on phenoconversion and drug-drug interactions.

Storelli et al, September 2017, doi: 10.1002/cpt.889

In dit artikel wordt aangetoond dat genetische variaties in het CYP2D6 gen extra belangrijk zijn wanneer meerdere medicijnen gebruikt worden, die de activiteit van CYP2D6 beïnvloeden. Het effect van de genetische variatie kan door deze middelen versterkt worden.


Genetische en niet-genetische biomarkers om bijwerkingen te voorkomen.

Carr and Pirmohamed, Experimental Biology and Medicine 2017; DOI: 10.1177/1535370217733425

In Engeland wordt 6,5% van de ziekenhuisopnames (en 25% van huisarts bezoek) veroorzaakt door bijwerkingen van medicatie. Dit gaat gepaard met een kostenpost van ruim 1 miljard pond. In andere landen zijn deze percentages vergelijkbaar. Inzicht in de aard van bijwerkingen is ook van belang bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. De laatste 20 jaar zijn zeker 43 medicijnen teruggetrokken, terwijl die waarschijnlijk voor een deel van de patiënten wel effectief waren.

In dit overzichtsartikel worden genetische en niet-genetische markers beschreven die samen goed kunnen voorspellen of een medicijn optimaal zal werken bij de individuele patiënt.


Overzicht september 2017

Pharmacogenomics Implementation at the National Institutes of Health Clinical Center

Tristan M.Sissung, The Journal of Clinical Pharmacology 2017,57(S10) S67–S77 DOI:10.1002/jcph.993

In de Verenigde Staten is het National Institute of Health Clinical Center het grootste ziekenhuis dat speciaal gericht is op klinisch onderzoek. Om meer veiligheid en kwaliteit te bieden aan de patiënten is er voor gekozen om farmacogenetisch testen in te voeren. Voordat simvastatine wordt gegeven is er al getest op het gen SLCO1B1.


Pharmacogenetics and precision medicine: Is inflammation a covert threat to effective genotype-based therapy?

Rashmi R. Therapeutic Advances in Drug Safety, Vol 8, Issue 9, pp. 267 – 272, June-19-2017, DOI: 10.1177/2042098617712657

In dit artikel wordt de voorspellende waarde van vooraf genotyperen besproken. De activiteit van bepaalde enzymen die belangrijk zijn voor de werking van een medicijn, kan goed voorspeld worden aan de hand van genotype. Echter, de activiteit van deze enzymen kunnen veranderen door gebruik van andere medicijnen of zelfs door het optreden  van ontstekingen. Dit fenomeen wordt fenoconversie genoemd; veranderen van het fenotype. Een DNA paspoort is dus nuttig voor het bepalen van optimale medicatie (dosering), maar het is ook van groot belang om gelijktijdig gebruik van andere medicijnen en het hebben van, bijvoorbeeld, ontstekingen door te geven aan de apotheker.


Overzicht augustus 2017

CYP2D6*4 beinvloedt haloperidol concentraties.

Dmitry A. Sychev et al, Drug Metabol Pers Ther 2017, DOI: 10.1515/dmpt-2017-0021

Haloperidol toegepast bij psychose veroorzaakt door alcohol misbruik, gaat vaak gepaard met veel bijwerkingen. In dit artikel wordt aangetoond dat bij alcoholgebruikers met CYP2D6*4 allel, haloperidol minder goed wordt omgezet. Dosis aanpassing bij deze groep alcoholgebruikers kan bijwerkingen voorkomen.


Artikel over biomarkers voor behandeling van hart en vaatziekten.

Levy and Berinstein, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology,

DOI: 10.1080/17425255.2017.1363887

Hart en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Er bestaan veel medicijnen om hart en vaatziekten te behandelen en er worden nog steeds nieuwe medicijnen ontwikkelt. Het effect van de medicijnen verschilt nogal per patiënt. Farmacogenetisch onderzoek is erop gericht om op basis van genetisch markers te voorspellen welk medicijn het effectiefst is voor de patiënt. In dit artikel worden de effecten van verschillende genetische variaties beschreven op de behandeling van hart en vaatziekten met verschillende medicijnen. Bijvoorbeeld voor de behandeling om cholesterolgehaltes te verlagen, wordt vaak simvastatine voorgeschreven. In dit artikel worden variaties in ABCB1, CYP3A4 en CYP3A5 beschreven als belangrijk voor de werking van simvastatine.


Genetische biomarkers voor behandeling van Parkinson

Tropea TF and Chen-Plotkin A, Parkinsonism and Related Disorders (2017),

DOI: 10.1016/j.parkreldis.2017.07.021.

De ziekte van Parkinson komt voor bij meer dan 1% van de bevolking boven 65 jaar. Behandeling van Parkinson is gebaseerd op trial and error. Er bestaan veel soorten medicijnen om de verschillende verschijnselen te behandelen, maar waarvan de (bij)werking niet vooraf te voorspellen is. Er is veel onderzoek gaande naar een samenhang tussen een genetische variatie en de reactie op een medicijn. In deze onderzoeken wordt vaak naar het hele genoom gekeken, de gevonden associaties moeten nog in een aparte patiëntengroep bevestigd worden. De meeste Parkinson patiënten worden behandeld met dopamine agonisten. In een eerdere studie zijn genetische variaties beschreven die de bijwerking Impulsieve handelingen voorspelt. Een andere studie heeft genetische variaties gevonden in het DRD2 gen dat werking van rasagiline voorspelt. In dit artikel wordt hier uitgebreider aandacht aan besteed.