Waarvoor zijn de genen op het DNA-paspoort belangrijk?

ABCB1  is een transporteiwit (MRP1), dat lichaamsvreemde stoffen, zoals medicijnen, uit cellen pompt. ABCB1 zorgt dus voor resistentie tegen medicijnen. Variatie in ABCB1 leidt tot verminderde activiteit met als gevolg dat stoffen in de cellen blijven zitten met kans op bijwerkingen.

BChE helpt het lichaam te beschermen tegen bepaalde toxische stoffen, zoals bepaalde pesticiden en gifstoffen, die werken op de zenuwen. Ook blijkt dit gen een rol te spelen bij de overdracht van zenuwsignalen. Maar dit gen is ook verantwoordelijk voor een goede afbraak van medicijnen, vooral spierverslappers. Belangrijk dus te weten wat dit gen doet in geval van narcose en als een spierverslapper in noodsituaties wordt toegediend. Ongeveer 1 op de 1250 patiënten heeft een verlaagde activiteit BChE, waarvan de helft veroorzaakt wordt door een afwijking in het gen zelf.

COMT  is betrokken bij de omzetting van van Catecholamines, dit zijn “stress” hormonen zoals Dopamine en Adrenaline. Variant leidt tot lagere activiteit en mogelijk hogere dopamineconcentraties. COMT is belangrijk voor het gebied aan de voorkant van de hersenen (prefontale cortex). De prefrontale cortex is van invloed op de informatieverwerking in de hersenen, het gedrag en cognitieve taken met een uitvoerende functie, bijvoorbeeld het leren omgaan met regels en taakstructuren.

CYP1A2  beinvloedt de activiteit van andere enzymen, die betrokken zijn bij het afbreken van medicijnen. Variaties in CYP1A2 kunnen leiden tot een verlaagde of verhoogde enzymactiviteit. Voor een deel wordt de werking van dit gen ook bepaald door niet-genetische factoren. Bij de westerse bevolking is dit gen zeer actief (UM). De activiteit van dit gen wordt extra gestimuleerd door o.a. roken, insuline en het eten van koolsoorten en geroosterd vlees. Maar ook geneesmiddelen als Omeprazol en Carbamazepine activeren de werking van dit gen extra. De medicijnen Fluvoxamine en Ciprofloxacine echter remmen de activiteit van CYP1A2.

CYP2B6  is  vooral belangrijk als antivirale middelen (Efavirenz en Nevirapine), antidepressiva (Bupropion) en pijnstillers (Ketamine en Ifosfamide) worden voorgeschreven. De activiteit van CYP2B6 is ook van belang bij het afbreken van medicijnen, die op het centrale zenuwstelsel werken. De medicijnen Fluxetine en Fluvoxamine remmen de activiteit van CYP2B6.

CYP2C19 is belangrijk als antidepressiva, maagmiddelen (de protonpompremmers) en  antistollingsmiddelen worden voorgeschreven, zoals Lansoprazol, Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Imipramine, Citalopram, Escitalopram en Plavix (Clopidogrel). CYP2C19 werkt niet alleen in de lever, maar ook in het maag-darmkanaal. Circa 30% van de mensen heeft een variant, die tot een verminderde activiteit leidt. Clopidogrel (antistollingsmiddel) is een pro-drug, dat wil zeggen dat het medicijn eerst nog geactiveerd moet worden om effect te kunnen hebben. CYP2C19 zorgt voor die activatiestap. Een verminderde activiteit (IM) betekent dus dat die activatie stap niet of nauwelijks wordt gemaakt en het medicijn dus niet of nauwelijks werkt. Voedingssupplementen waarin Kurkuma, Sesamzaad of St.Janskruid zijn verwerkt remmen de werking van CYP2C19.

CYP2C9 is betrokken bij circa 20% van alle medicijnen; o.a. NSAID’s als Naproxen, Diclofenac en Ibuprofen, bloedsuikersverlagers als Tolbutamide, Glipizide, Glimepiride en Nateglinide, bloeddrukverlagers als Losartan en Irbesartan, antistollingsmiddelen als Acenocoumarol en Fenprocoumon en het anti-epilecticum Fenytoïne. Voedingssupplementen op basis van knoflook, kurkuma en sesam verminderen de activiteit van CYP2C9. Het medicijn Clopidogrel remt de activiteit van CYP2C9 sterk.

CYP2D6  is betrokken bij circa 25% van de door artsen voorgeschreven medicijnen en een van de belangrijkste genen als het gaat om afbreken van medicijnen als antidepressiva, antipsychotica, opioiden, tamoxifen en anti-aritmica. De 18 meest belangrijke varianten  worden getest. Ook wordt het aantal functionele kopieën getest. Bij meer dan 2 kopieën (standaard) is er sprake van een extra verhoogde activiteit.

CYP2E1 is betrokken bij de afbraak van één meest gebruikte medicijnen: paracetamol (acetylsalicylzuur).  CYP2E1 is bovendien betrokken bij het afbreken van veel toxines en kankerverwekkende stoffen zoals alcohol en stoffen uit sigarettenrook.

CYP3A4 is betrokken bij het afbreken van sommige opioïden, cholesteroverlagers, bloeddrukverlagers, immuunsuppressiva, middelen tegen kanker, kalmerende middelen, antibiotica en corticosteroïden. Daarnaast speelt CYP3A4 een rol bij de ontgifting van galzuren, de-activatie van testosteron en gedeeltelijke degradatie van vitamine D. Niet genetisch factoren, als milieu-effecten, roken, co-medicatie en hormonen  zijn ook van invloed op de activiteit van CYP3A4. Grapefruitsap en groentesappen hebben een werkende remming op de activiteit van CYP3A4.

CYP3A5 vertoont overlap in geneesmiddelenspecificiteit met CYP3A4 en is ook betrokken bij afbreken van een groot aantal geneesmiddelen. Het niet tot expressie brengen van CYP3A5 in combinatie met een vertraagd CYP3A4 metabolisme, zou ondersteunend kunnen zijn bij een vermoeden van een vertraagd metabolisme voor geneesmiddelen, die via CYP3A4/CYP3A5 worden afgebroken. Als het CYP3A4 metabolisme normaal is heeft het niet tot expressie brengen van CYP3A5 waarschijnlijk nauwelijks gevolgen. CYP3A5 is een enzym dat bij een deel van de westerse bevolking niet actief is, dus PM.

DYPD dit gen codeert voor het DPD enzym. Variaties in dit gen kunnen leiden tot een verminderde of afwezige enzymactiviteit met als gevolg verhoogde intracellulaire giftige concentraties. Bijwerkingen als Neutropenie, Trombopenie en Hand-foot-syndroom kunnen het gevolg zijn van een verminderde of afwezige activiteit. De medicijnen Fluorouracil en Capecitabine geven het risico op toxische reacties bij een verminderde of afwezige activiteit.

F2 (factorII) codeert voor het eiwit Prothrombine, dat circuleert in de bloedstroom. Dit eiwit wordt pas actief bij bloedingen en vormt dan bloedstolsel om de bloeding te stoppen. Onder normale omstandigheden (geen bloedingen) is F2 dus niet actief (PM). Variatie in F2 brengt het risico met zich mee dat er onnodig bloedstolsels worden gevormd. Voedingssupplement vitamine K stimuleert de aanmaak van Prothrombine.

F5 (factorV) bevat instructies voor het aanmaken van coagulatiefactor V en de vorming van Trombine en Fibrine, die er voor zorgen dat het bloed op de juiste manier stolt. Factor 5 dient geïnactiveerd te worden om de bloedstroom weer op gang te krijgen. Door een specifieke variant in F 5 verloopt dit proces 10x langzamer, waardoor de stollingsneiging toeneemt. Hierdoor is er risico op embolie.

HLA-B is van belang als Carbamazepine wordt voorgeschreven. Aanwezigheid van een bepaalde variant wordt geassocieerd met een verhoogd risico op het Steven-Johnsons Syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) binnen de Aziatische populatie.

IFNL3 is belangrijk voor het op gang komen van afweerreactie. Het gaat dan om antivirale, antitumor- en immunomodulerende activiteiten. Vooral dus belangrijk voor afweer tegen virussen. Voor mensen met chronische hepatitis c (HCV) is IFNL3 van belang voor het bepalen van de juiste medicatie.

MTHFR is betrokken bij het foliumzuurmetabolisme. Foliumzuurmetabolisme is belangrijk voor veel lichaamsfuncties. MTHFR regelt het activeren van veel andere genen. Variaties in MTHFR leiden tot een verlaagde activiteit en dus tot verhoogde homocysteine waardes. Hoge homocysteine waardes kunnen leiden tot irritaties aan de bloedvaten. In combinatie met F2 of F5 variaties, leidt dit tot een extra verhoogd risico op bloedstolsels. Voedingssupplement B vitamines kunnen helpen de homocysteine waardes op het gewenste niveau te houden.

OPMR1 is belangrijk voor het bepalen van de juiste pijnbestrijder en de juiste dosering; dit vanwege de verslavende werking van pijnbestrijders als Codeïne, Oxycodon, Fentanyl, Methadon en Morfine.

SLCO1B1 is betrokken bij het transport van medicijnen. Het belangrijkste gen dat de werking van statines bepaalt. Ongeveer 20 % van de westerse bevolking heeft een genetische variatie waardoor de activiteit van SLCO1B1 minder is. Een verminderde activiteit leidt tot afname van de hoeveelheid statine in de lever en toename van de plasmaconcentratie van de statine. Dit laatste kan het risico op myopathie (ernstige spierpijn) verhogen en leiden tot verhoogde kreatine waardes.

TPMT is net als COMT betrokken bij de ontgifting van het lichaam. TPMT is belangrijk voor de omzetting van Thiopurines (zoals Azathioprine, 6-Mercaptopurine en Thioguanine). TPMT speelt ook een rol bij afvoer van medicijnen tegen kanker en aandoeningen waarbij ons afweersysteem een rol speelt, zoals leukemie, de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. Variaties in TPMT kunnen tot ernstige bijwerkingen leiden.

VKORC1 activeert vitamine K, belangrijk voor het regelen van bloedstolling. Een tekort aan vitamine K kan sommige stollingsprocessen belemmeren. Een verminderde activiteit (45% van de westerse bevolking) leidt tot minder goede bloedstolling en een verhoogde gevoeligheid voor bloedverdunners op basis van coumarine. Het gen CYP2C9 is ook betrokken bij de omzetting van bloedverdunners op basis van coumarine. Omdat antistollingsmedicatie nauwkeurig moet worden gedoseerd, is het belangrijk het genotype van zowel VKORC1 als CYP2C9 te weten. Bloedverdunners op coumarinebasis zijn: Acenocoumarol en Fenprocoumon. Andere veel voorgeschreven medicijnen, die betrekking hebben op bloedverdunner zijn Acetylsalicylzuur en Ascal.

Wisselwerking per gen en geneesmiddel

Op het DNA-paspoort staan leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor de metabolisatie van medicijnen. Hieronder staat een overzicht van de leverenzymen (genen) die verantwoordelijk zijn voor de verwerking en afbraak van de meeste medicijnen.

CYP2D6: belangrijk enzym dat heel veel van de (door huisartsen) voorgeschreven medicijnen afbreekt, zoals, Metoprolol, Codeine, Oxycodon, Tramadol, Clomipramine, Doxepine, Imipramine, Nortriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Haloperidol, en Risperidon.

CYP1A2: enzym dat effect heeft op de activiteit van andere enzymen, die de werking van medicijnen bepalen. Bijvoorbeeeld: Clozapine. Variatie in CYP1A2 kan leiden tot activatie of remming van andere enzymen;

CYP2B6: belangrijk enzym voor de verwerking van antivirale middelen;

CYP2C9: dit enzym bepaalt o.a. de gevoeligheid voor antistolling, zoals o.a. acenocoumarol en het anti-epilecticum fenytoine;

CYP2C19: belangrijkste enzym bij antistollingsmiddelen zoals Lansoprazol, Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Imipramine, Citalopram, Escitalopram en Plavix/Clopidogrel;

CYP3A4: dit enzym is betrokken bij de verwerking van meer dan de helft van de in nederland voorgeschreven medicijnen;

CYP3A5: enzym dat belangrijk is voor immuunsuppressiva.

VKORC1: enzym dat van belang is bij de verwerking van bloedverdunners. Veel voorgeschreven medicijnen zijn Acetylsalicylzuur, Fenprocoumon Ascal en Acenocoumarol. Variaties in dit gen kunnen bloedstolling vertragen met als gevolg optreden van (inwendige) bloedingen.

Wanneer is een DNA test noodzakelijk?

Is er sprake van bijwerkingen en/of heeft een medicijn niet of te weinig effect dan wordt sterk aangeraden een DNA-test voor dat medicijn aan te vragen. Dit is een test op DNA niveau. Immers veel patiënten hebben 4 of meer afwijkingen in de genen die betrokken zijn bij het opnemen van medicijnen in het lichaam.

Met de uitslag van de test kunnen de arts en apotheker het beste medicijn en de juiste dosering bepalen. Voor een groot aantal medicijnen zijn inmiddels op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur richtlijnen opgesteld door de werkgroep Farmacogenetica. In deze richtlijnen vinden artsen en apothekers hoe te handelen bij verschillende variaties in de genen, die betrokken zijn bij het afbreken van het medicijn.

Onderzoek  heeft uitgewezen dat circa 7% van de acute ziekenhuisopnames toe te schrijven is aan medicijngebruik zoals overdosering of werkzame stof die niet wordt verwerkt door de leverenzymen; ongeveer de helft hiervan is te voorkomen. (Frequency of and risk factors foor preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands. Arch Intern med.2008 sep 22;168(17):1890-6)

Moet iedereen een DNA test laten afnemen?

Iedereen heeft in feite recht op het beste medicijn en de juiste dosering. Wat op grond van statistische gegevens als standaard wordt voorgeschreven houdt geen rekening met de werking van de leverenzymen (genen). Dit verschilt per individu. Variaties in genen, die de medicijnen afbreken, kunnen de oorzaak zijn van een medicijn dat slecht werkt of bijwerkingen. Het is dus altijd aan te raden om een DNA-test te laten afnemen, voordat met medicijnen wordt begonnen. Voor een enkel medicijn kan een farmacogenetische test worden aangevraagd. Gebruikt men meerdere medicijnen dan is het DNA-paspoort geschikter.

Op het DNA-paspoort staan de genen die een rol spelen bij de opname en afbraak van medicijnen.

Met het DNA paspoort kunnen arts en apotheker zowel in Nederland als in het buitenland de medicijnen voorschrijven, die passen bij het op het paspoort aangegeven farmacogenetisch profiel. Met het DNA paspoort is immers van tevoren vast te stellen, welke medicijnen minder goed worden verwerkt. Daarmee wordt de kans op ernstige bijwerkingen voorkomen.

Voor sommige medicijnen is in sommige landen een farmacogenetische test vooraf verplicht gesteld. Bijvoorbeeld voor Codïne en Clopidogrel.

 

Krijg ik een andere diagnose na de test?

Nee, de uitkomsten van farmacogenetisch testen kunnen alleen leiden tot een wijziging in van het medicijn en de dosering. Er wordt onderzocht wat de wisselwerking is tussen de leverenzymen (genen) en de werkzame stof (medicijn). Dit heeft niets te maken met de aandoening.

Hoe weet ik of ik de test wel of niet moet doen?

Wanneer er sprake is van (ernstige) bijwerkingen, die het dagelijkse leven ingrijpend veranderen of als er de persoonlijke indruk is dat het medicijn te weinig effect heeft, dan wordt sterk aangeraden een farmacogenetisch onderzoek voor dat medicijn aan te vragen. Immers 10% van de patiënten heeft 4 of meer afwijkingen in de genen, die betrokken zijn bij het verwerken van medicijnen.

Kijk in de tabel of uw medicijn ertussen staat. Het is ook mogelijk om te zoeken op werkzame stof.

 

Is opsturen van de test veilig en is privacy gewaarborgd?

Ja, het afgenomen DNA materiaal (speeksel in een buisje) wordt gestabiliseerd in de DNA afname-kit. Op de DNA afname-kit staat een QR-code. Het laboratorium ontvangt enkel de kit en de  QR-code en kan deze niet herleiden naar de persoonsgegevens. Na het onderzoek wordt het DNA monster door het laboratorium direct vernietigd. Het rapport met de uitslagen en advies wordet per e-mail verstuurd naar de aanvrager. Het DNA-paspoort per reguliere post.

Gegevens van de aanvrager worden 30 dagen na de levering van het paspoort en/of rapport door NIFGO verwijderd.

Vergoedt de verzekeraar het DNA-paspoort

Diverse zorgverzekeraars hebben op vragen hierover aangegeven dat farmacogenetisch onderzoek vergoed wordt als sprake is van ernstige bijwerkingen of een medicijn dat niet of nauwelijks werkt. Dit kan mogelijk van verzekeraar tot verzekeraar verschillen, dus handig om dit even na te vragen bij uw zorgverzekeraar.

De DNA test en het DNA paspoort zijn medische kosten en zijn dus fiscaal aftrekbaar.

Wat staat er op het DNA PASPOORT?

Op het DNA paspoort staan in de eerste en laatste kolom de genen en de meest voorkomende variaties in deze genen, die getest zijn. In de tweede kolom staat de Uitslag. Daarnaast staat op het DNA-paspoort het resultaat van de gevonden genetische aanleg achter elk getest gen. Deze wordt aangeduid door het begrip fenotype. Het fenotype geeft aan hoe snel of langzaam de metabolisatie gaat per gen. Hiervoor wordt de Engelse afkorting gebruikt.

EM (extensive metabolizer) = normale stofwisseling

IM (intermediate metabolizer) = verlaagde stofwisseling

UM (ultra-rapid metabolizer) = zeer snelle stofwisseling

PM (poor metabolizer) = langzame stofwisseling